抗ウイルス薬に曝露された細菌は抗生物質交差を発症する

Communications Biology volume 6、記事番号: 837 (2023) この記事を引用

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抗ウイルス薬は、長期および急性のウイルス感染症の治療および予防として世界中で使用されています。抗ウイルス薬も細菌の増殖に対してオフターゲット効果を有することが示されているが、抗ウイルス薬が抗菌剤耐性にどのような影響を与える可能性があるかは依然として不明である。ここで我々は、抗微生物薬耐性を誘導するさまざまなクラスの抗ウイルス薬の能力を調査しました。我々の結果は、グラム陰性菌とグラム陽性菌である大腸菌とセレウス菌の両方の表現型の抗菌剤耐性プロファイルを広範囲に変化させる抗ウイルス薬のこれまで認められていなかった能力を証明するものである。ジドブジン、ドルテグラビル、ラルテグラビルなどの抗ウイルス薬に曝露された細菌は、トリメトプリム、テトラサイクリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アモキシシリンなどの一般的に使用される抗生物質に対して交差耐性を発現しました。抗ウイルス剤耐性大腸菌分離株の全ゲノム配列決定により、多剤排出ポンプ、炭水化物輸送をコードする遺伝子など、抗菌剤耐性における役割が既知および疑われている遺伝子における、多数の独特な単一塩基対の変異、ならびに複数塩基対の挿入および欠失が明らかになった。、および細胞代謝。観察された表現型の変化と遺伝子型の結果は、試験管内で抗菌特性を持つ抗ウイルス薬に曝露された細菌が、抗生物質に対する交差耐性を与える複数の耐性変異を発現する可能性があることを示しています。私たちの発見は、抗ウイルス薬の広範な使用がヒトと環境における抗菌薬耐性の発生と蔓延に寄与する可能性があることを強調しています。

抗ウイルス薬は、何百万もの人命に影響を与えるウイルス性疾患の治療に世界中で使用されています。抗ウイルス薬は、多くの場合、ウイルスが感染、増殖、または宿主から新しいウイルス粒子を放出するために使用するタンパク質または酵素を標的とすることにより、ウイルスの複製能力を阻害することによりウイルス感染を弱めます1。現在（2017 年現在）米国食品医薬品局により 90 種類の抗ウイルス薬が承認されており、これにはインフルエンザウイルス、B 型および C 型肝炎、単純ヘルペスウイルス 1 型および 2 型、およびヒト免疫不全ウイルス (HIV) に対する単一化合物および併用抗ウイルス薬が含まれます。 )2. 世界中で推定 3,800 万人が HIV3 に感染しています。 3 億 2,500 万人が B 型肝炎や C4 型肝炎に罹患しており、50 歳未満だけでも 37 億人以上の単純ヘルペスウイルス 1 型感染者が存在しています5。インフルエンザウイルス感染による重症例は、世界中で推定 300 万から 500 万件発生しています6。ウイルス性疾患の症例数は年々増加しているため、抗ウイルス薬の使用も同様に増加すると予想されます7。季節性インフルエンザなどの一部のウイルス感染症は、短期間の抗ウイルス療法のみで治療できる場合があります。 HIV/AIDS などの他の病気では、長期から生涯にわたる抗ウイルス治療が必要になる場合があります。さらに、現在進行中の SARS-CoV-2 パンデミックにより、抗ウイルス薬で治療される世界的なウイルス疾患のリストに加えられています8。

抗ウイルス薬が世界中で広範に使用されていることを考慮すると、抗ウイルス薬の予期せぬ影響も考慮する必要があります。抗ウイルス薬は、ウイルスの複製を特に標的にすることを目的としています。ただし、抗ウイルス薬には、細菌の増殖の阻害などのターゲット外の効果がある可能性があります9、10、11、12。いくつかの抗ウイルス薬の抗菌活性により、ヌクレオシドアナログ抗ウイルス薬の再利用、特に多剤耐性細菌感染症の治療への関心が過去 10 年にわたって高まっています 13、14、15。しかし、多くの抗ウイルス薬の抗菌活性は、抗ウイルス薬が抗菌薬耐性に寄与する可能性があるかどうかという問題も引き起こします。これには、抗菌薬耐性感染症の存在、発症、蔓延、治療が含まれます。世界的に、抗菌薬耐性は人間の健康に対するトップ 10 の脅威の 1 つです16。米国だけでも、毎年 280 万人以上の抗生物質耐性感染症が発生し、抗生物質耐性により 35,000 人以上が死亡しています17。抗菌薬耐性管理に関するほとんどの議論は、処方抗生物質の賢明な使用と衛生状態に集中しています18,19。しかし、抗菌薬耐性の原因物質の全容の理解は依然として不完全です。抗ウイルス薬などの非抗生物質の医薬品も、世界規模での抗菌薬耐性の発生に寄与する可能性がありますが、抗菌特性を持つ薬剤がどのようにして細菌の突然変異を引き起こし、抗生物質に対する交差耐性を引き起こす可能性があるかを完全に理解するには研究が必要です。

10%) reduction in growth of the antiviral-treated bacteria compared to untreated controls (Supplementary Data 3, Supplementary Fig. 2). Differences were determined significant if the p-value of the t-test met the threshold (p < 0.005). All significant differences were further differentiated according to their degree of significance (from most to least significant: p < 0.00005, p < 0.0005, p < 0.005) for comparative purposes. Results that were not significant were interpreted as no significant difference in growth between the drug-treated condition and the untreated condition./p>

5) of antiviral-resistant isolates from each antiviral exposure will help answer whether antiviral-resistance mutations are consistent or stochastic. Given the diversity of gram-positive and gram-negative bacteria, using additional strains of E. coli and expanding this work beyond E. coli and B. cereus will help elucidate the broader implications for the effects of antibacterial antivirals on bacterial communities such as those found in environmental waters, wastewater treatment plants, and the human gut. Mechanisms of resistance to antiviral drugs are likely to vary across species and even strains of bacteria, and the patterns of cross-resistance that arise may therefore also be heterogeneous. The effects of mixtures of drugs—similar to those relevant in the human body or the highly heterogeneous context of wastewater—on bacteria also warrants further investigation. As the use and manufacture of antivirals continues to expand worldwide, it will be essential to realize the full potential contribution of antivirals to antimicrobial resistance both in the human body and in the environment. The risk of developing antimicrobial resistance due to the presence of antivirals may also be highest where the burden of viral disease—and concurrent use of antiviral drugs– is also highest. Lack of wastewater infrastructure is likely to compound the risk as untreated wastewater is discharged into the environment, and with it, high concentrations of antiviral drugs and bacteria./p>98% purity. Based on solubility, stock solutions of 1, 2 or 10 mg/mL were made in MilliQ water or DMSO and stored in amber vials in 4 °C. E. coli (B strain, product number 12-4300) was purchased from Carolina. B. cereus was purchased from Ward’s Science (WARD470176-602). Multidrug-resistant E. coli (product number BAA-2471) was purchased from ATCC./p>

0.005 considered not significant, p < 0.005, p < 0.0005, or p < 0.00005)./p>